CheckMate 238: nivolumab adyuvante vs ipilimumab para melanoma [resultados a 9 años]

La edición 2025 de ESMO ha sido testigo de la presentación de los resultados finales a 9 años del ensayo de fase III CheckMate 238, consolidando a nivolumab (NIVO) como el tratamiento adyuvante superior para pacientes con melanoma en estadios IIIB-C o IV de alto riesgo completamente resecado. 

Este ensayo, que llevó a la primera aprobación de un inhibidor de PD-1 para terapia adyuvante en melanoma, confirma que el beneficio de NIVO persiste en el largo plazo. De hecho, los resultados primarios del estudio ya habían llevado a la primera aprobación de un inhibidor de PD-1 como tratamiento adyuvante por parte de la FDA (2017) y la Comisión Europea (2018).

🧑‍⚕️ ¿Cuál fue el diseño?

Se incluyeron pacientes de alto riesgo, con una resección completa en estadios IIIB-C y IV de melanoma sin terapia previa, ECOG 0-1. Fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos brazos, y estratificados según el estadio y el estado del tumor PD-L1.

• Nivolumab: 3 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada 2 semanas (Q2W).

• Ipilimumab: 10 mg/kg por vía IV cada 3 semanas (Q3W) durante 4 dosis.

  
  

Ambos regímenes incluyeron un seguimiento de dosis de hasta un año y placebo de su comparador activo. El objetivo primario fue la supervivencia libre de recaída (RFS), con la supervivencia global (OS) y la seguridad como objetivos secundarios.

La mediana de seguimiento final fue de 107 meses.

🔎 Resultados de eficacia

📈 RFS y DMFS: 

El nivolumab continúa demostrando un beneficio superior sobre ipilimumab tanto en la supervivencia libre de recaída (RFS) como en la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS).

El beneficio de NIVO se mantuvo consistente en la mayoría de los subgrupos de pacientes. Desde el análisis de 7 años, se registraron 6 nuevas recurrencias y 2 nuevas muertes antes de la recurrencia en el brazo de NIVO, y 1 nueva muerte en el brazo de IPI.

📉 PFS2: 

El análisis de la supervivencia libre de progresión 2 (PFS2) sugiere que el tratamiento adyuvante con nivolumab no impacta negativamente en el beneficio de terapias sistémicas posteriores.

📊 OS:  

Si bien el beneficio en OS es marginal en la comparación directa (NIVO vs. IPI), el NIVO sí mostró un beneficio clínicamente significativo en la OS en un análisis de tratamiento indirecto en comparación con placebo.

⏰ Impacto del momento del día

El estudio incluyó un análisis post hoc exploratorio de la eficacia y seguridad basado en el momento del día (mañana - AM vs. tarde - PM) en que se administró la dosis, apoyado por estudios recientes que sugieren que el momento circadiano de la terapia con inhibidores de puntos de control podría influir en la eficacia.

• RFS: Se observó una tendencia a una mejor RFS con la dosificación AM en la población agrupada y en aquellos tratados con IPI. Una tendencia similar se encontró al analizar cuándo se administró la primera dosis y las dos primeras dosis.

• OS: No se encontró ninguna diferencia en la supervivencia global con la dosificación AM vs. PM para NIVO, IPI, o la población agrupada.

• Seguridad: Se registró una tendencia hacia una menor frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) con la dosificación AM:

  
  

  • NIVO (AM vs. PM): 82%/12% de TRAEs (cualquier grado / grado 3/4) vs. 91%/21%.

  • IPI (AM vs. PM): 95%/42% de TRAEs (cualquier grado / grado 3/4) vs. 96%/55%.

La seguridad se midió como un objetivo secundario. En cuanto a los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs), hubo una tendencia hacia una menor frecuencia con la dosificación en la mañana (AM) que en la tarde (PM) para ambos fármacos.

Curiosamente, el análisis post hoc exploró si el momento de la administración del fármaco (mañana vs. tarde) influía en la eficacia. Se observó una tendencia a una mejor RFS con la dosificación en la mañana (AM) en la población agrupada. No se encontró ninguna diferencia en la OS según el horario de la dosis.

✍️ En conclusión…

El CheckMate 238 consolida el papel de nivolumab como el tratamiento adyuvante estándar para el melanoma de alto riesgo, confirmando su beneficio sostenido en la RFS y la DMFS a lo largo de 9 años. Además, el análisis exploratorio de cronoterapia abre una nueva e intrigante vía de investigación, sugiriendo que la dosificación en la mañana podría ofrecer una ventaja marginal en la eficacia y mejorar el perfil de tolerabilidad de la inmunoterapia.